亨利校长便热情地邀请吴国桢到学校任教。一九六五年，吴国桢应邀到阿姆斯特朗大学担任东方历史和哲学教授，年薪四千多美金。
来到阿姆斯特朗大学任教的第二年，吴国桢即与《亚洲研究》杂志打了一场旷日持久的笔墨官司。《亚洲研究》是美国亚洲学会的会刊，其前身是费正清等人创办的《远东季刊》，是一份研究亚洲和中国问题的权威刊物。
吴国桢在阅览美国出版的关于清朝地方政府的书籍时，发现这些书籍的内容既不够充实，又常有谬误之处。为了澄清有关清代地方政府的性质、组成、职能及人事制度等问题，吴国桢用英文写成《中国帝制时代的地方政府》一文，投寄给《亚洲研究》。
吴国桢本人担任地方高级官职达二十年以上，就地方政府的问题积累了不少资料。他在这篇文章中着重论述清朝时期县级地方政府的人事制度、县官职责，以及当时地方政治状况，纠正了美国某些出版物的谬误。
《亚洲研究》的总编辑克伦邀请了两位学者评阅此文。其中一位认为吴国桢并没有读过关于中国帝制时代地方政府的主要著作，比如一九六二年在麻省剑桥出版的瞿同祖撰著的《清代地方政府》一书，并指出吴国桢的学术论文没有将所引用的资料来源以注释或参引书目的方式详细列明；另一位学者认为吴国桢的论文虽然对问题提出了不同的诠释，但这只是根据个人观察、了解，而非采自研究材料。据此，克伦将该文退了回来，并附上了评审的意见。
但是，吴国桢不服退稿的理由，他表示为了维护学术研究的崇高地位，以及使美国学术界能够获得正确的中国历史的知识，有必要将此问题澄清。此后的两年间，吴国桢连续向《亚洲研究》的总编辑克伦发出信函，指出瞿同祖的《清代地方政府》一书在有自相矛盾的地方。他建议把瞿同祖书中相关内容加上吴对瞿的这本著作的批评，作为他那篇《中国帝制时代的地方政府》的篇末注释。
在吴国桢步步紧逼的情况下，克伦请自己的女秘书与吴国桢取得联系。而吴国桢依然不屈不挠，执意要将这个问题弄清楚。在多次书信来往交涉、争论有关评审这篇文章的意见之后，克伦给吴国桢写了一封信，声明以后对吴国桢的这篇文章将不再讨论和答复。
后来，吴国桢又去函数次，均被原封未拆地退回。为了这篇文章，双方来往信件多达四十封，历时两年，邮电费用所耗不少。其实，该稿件即使被刊载，也并无稿酬，只是让个人的研究心得，受到应有的重视罢了。在忍无可忍的情况下，吴国桢准备上法庭控告亚洲学会，但由于昂贵的律师费用，以吴国桢的经济情况，实难承受。最后，吴国桢只好把他和亚洲学会的来往信件，连同那篇文章，自费出版了一本小册子，定名为《美国为何不理解亚洲事务？》。
一九二七年获得博士学位后回国。曾受蒋介石器重，历任国民政府外交部秘书、湖北税务局局长、蒋介石侍从室秘书、重庆市市长、外交部政务次长、国民党中央宣传部部长、上海的市长等要职。国民党逃台后，为了争取美国的好感和支持，一九四九年十二月，蒋介石任命吴国桢取代陈诚出任台湾省政府主席兼保安司令。
还在一九四八年上海的市长任内时，吴国桢就与太子蒋经国发生冲突。蒋经国经济上的铁碗手段以及其掌握特务大权后对岛内民众滥捕乱杀的白色恐怖做法，又引起了受过美国教育的吴国桢的不满，他时常利用省主席的职权对蒋经国进行牵制。此外，吴在举办台湾县市政权选举等方面也与蒋氏父子的看法不合。
在五十年代初，随着美台关系的加强，吴国桢被蒋介石用于向美国示好、拉关系的作用已经不大，于是，在吴与小蒋的争权中，蒋介石开始公开偏袒蒋经国，排斥吴国桢。据说，蒋介石还曾想制造车祸暗害吴国桢。在这种情况下，吴国桢自感已成蒋氏父子的眼中钉，难以继续在台湾立足，乃于一九五三年四月以“健康欠佳”为由辞去台湾省政府主席职务，远赴美国。但老父幼子却被留作人质，不准同行。
一九五三年十一月，蒋介石以“蒙混舞弊，不尽守责”罪名突然免去了“总统府”秘书长王世杰的职务。王与吴国桢关系十分密切，王下台后，从台湾传出他曾擅自批准吴国桢套购外汇十二万美元的消息，实际上是影射吴“携资外逃”，台湾当局并要求他尽速返台。吴国桢认为这是蒋氏父子蓄意陷害，于是拒绝返台，并致函要求国民党辟谣。在得不到国民党的答复后，吴又想在台湾报纸刊登澄清广告，但居然没有一家台湾报纸同意刊登。于是，吴国桢决定向蒋氏父子发难。
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