可是正当起义即将发动的关键时刻，太平道内部却出了的叛徒，济南人唐周向朝廷上书告密，东汉王朝闻报后，即行严厉镇压，收捕起义领袖人物。这一突然变故打乱了起义部署，张角为了扭转被动不利局面，当机立断，决定提前举行起义，星夜派人通告各方同时行动，并规定起义军以黄巾缠头为标志。历史上著名的“黄巾起义”正式爆发了。
黄巾起义爆发后，声势十分浩大，史称“旬日之间，天下响应，京师震动”。张角自称“天公将军”，他的弟弟张宝称“地公将军”，张梁称“人公将军”。他们分别指挥着农民起义军。这支队伍很快发展到几十万人。黄巾军斗争矛头直指东汉王朝和地主阶级。他们所到之处，焚烧官府，捕杀官吏，夺回被地主豪强霸占的土地，释放被囚的群众，开仓赈济饥民。在这支起义队伍中，也有不少劳动妇女参加，她们和男子一样杀上战场，给东汉官军以沉重的打击。农民军的革命风暴席卷长江南北和黄河两岸。在黄巾起义胜利的鼓舞下，各地少数民族也纷纷起来，进行反对封建统治的斗争，给东汉王朝的统治秩序以沉重的打击。
黄巾起义军在对敌战争中，逐渐形成了三支主力部队：一支是张角亲自领导的队伍，活跃在河北一带；一支是由张曼成领导的，战斗在南阳地区；另一支则由波才领导的，像一把尖刀直插东汉王朝的心脏颍川附近。他们互相配合，从四面八方包围了东汉王朝的首都洛阳。这时，汉灵帝慌了手脚，惊呼：“万人一心，其害甚矣！”他急忙召集群臣商量对策，拼凑了几十万人的队伍，派皇甫嵩、朱儁、董卓率领，向起义军猛扑过来。各地方的大小辟僚和地主，为维护自己的利益，也联合向农民军施加压力，其中著名的有袁绍、袁术、公孙瓒、曹操、孙坚、刘备等。
当时，活动于颍川一带的波才起义军对洛阳构成直接的威胁，所以汉廷委派中中郎将皇甫嵩、右中郎将朱儁统率主力投入这一战场。对于起义中心地区的河北一带，则任北中郎将卢植率北军五校尉和当地郡国兵前往镇压。对于南阳地区的张曼成部义军，则加强防御，暂取守势。这年四月，黄巾起义军和东汉王朝军队的战略决战首先在颍川一带展开。颖川黄巾军波才部击败朱儁的进攻，并乘胜围攻皇甫嵩于长社（今河南长葛东北），形势对义军有利。但遗憾的是，波才军缺乏军事经验，依草结营，戒备不严，结果反被皇甫嵩深夜纵火烧营，实施突袭，造成义军的惨重损失。皇甫嵩会合朱儁、曹操两部汉军，乘机进击，大败波才军，残杀起义将士数万人。破颖川义军后，官军乘胜进攻汝南、陈国义军。不久，波才义军余部在阳翟（今河南禹州市），彭脱义军在西华（今河南西华南），被镇压下去。
颖川、汝南黄巾军的失败，使东汉朝廷摆脱了京师之危，得以腾出力量来对付其他地区的起义军，东汉朝廷已占据了主动和优势。东汉王朝旋即将皇甫嵩调赴东线，镇压东郡卜已黄巾军；调朱儁开赴南阳，镇压张曼成义军。皇甫嵩进攻很顺手，仓亭一役，就将卜已起义军残暴地镇压下去。
在南阳，黄巾军张曼成部自三月开始，即以重兵围攻宛城（今河南南阳），遇到南阳太守秦颉的顽固抵抗，双方相持百余日，义军师疲。六月，张曼成战死，义军推举赵弘为统帅，继续斗争，终于攻克宛城，并把部队发展到十余万人。可是就在这时，朱儁率领汉军主力进抵宛城一线，会同荆州、南阳地区的地方武装围攻宛城。从六月到八月，黄巾军经过顽强奋战，多次挫败官军的攻势，守住了宛城。可是黄巾军未能乘胜出击，使得朱儁重新集结力量，继续进攻。不久，赵弘战死，韩忠继为黄巾军统帅，又与汉军相持了一段时间。朱儁见强攻不易奏效，便伪装撤围，暗布伏兵，伺机进击。义军中计出城追击遭到伏击，损失惨重，统帅韩忠投降被杀。黄巾军余部在孙夏带领下退保宛城，但因众寡悬殊，无法固守，于十一月撤出宛城，退向西鄂精山（今河南南召南）。朱儁跟踪追击，孙夏战死，义军牺牲者达万余人，南阳黄巾军斗争到此归于失败。
河北是黄巾起义的中心地区，张角在巨鹿发动全国起义后，即率军攻克广宗（今河北威县东南），并命张宝北上占领下曲阳（今河北晋县西），与张角、张梁军形成犄角之势。东汉王朝先后派遣卢植、董卓进剿河北义军，却无所进展。八月，皇甫嵩接任官军统帅，率主力扑向河北战场，两军在广宗相持。这时，其他地区的义军已遭失败，战局对黄巾军日益不利。就在这紧要关头，10月，张角又不幸病逝。黄巾军由他的弟弟张宝、张梁率领，继续与汉军作战。数次挫败汉军的进攻，使皇甫嵩“闭营休士，以观其变”。
可是这时义军又犯了轻敌的错误，松懈了戒备。皇甫嵩瞅准机会，乘黑夜发起突然袭击，起义军仓促应战，惨遭败绩，张梁英勇捐躯，广宗失陷，是役，义军阵亡和投水自尽者达八万余人。而皇甫嵩在进剿广宗张梁部义军得手后，迅速调转兵锋攻打张宝镇守的曲阳。经过激烈交战，起义军战败，张宝牺牲，十余万起义军壮士惨遭屠杀，张角被剖棺戮尸。河北黄巾军主力被
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