徒弟犯下大罪，三代不忍心出手，放走了他，大蛇丸仓惶逃离木叶，开始了叛忍生涯。
可能对于大蛇丸这种科学狂人来说，离开村子，不受约束，于人于己都更好，只是一个人的力量还不足够，他需要帮手，于是，大蛇丸找到了一名重要的部下，正是药师兜。
其实早在忍界大战期间，大蛇丸就见过兜，那时他已是木叶的三忍，兜还是孤儿院的一名孤儿，大蛇丸称赞了他的医疗忍术，并认为他能成为优秀的忍者，但兜只想为孤儿院出力，只想报答收养他的院长。可是后来在团藏的安排下，兜被迫加入了根组织，并长期潜伏在各国进行间谍活动。多年后，由于兜知道了太多情报，团藏设计灭口，结果兜误杀了当年的孤儿院长，这就是另一个故事了。
当大蛇丸找到兜的时候，他正处在崩溃中，大蛇丸与团藏关系密切，自然知道内情，于是把团藏对兜的欺骗全部告诉了他，兜顿时觉得这个世界上已无自己的立足之地。这时大蛇丸对他说：“我比任何人都重视你的才能，“我们一起创造一个与‘根’截然不同，能够找到自我的组织，一个不属于任何国家的音忍村。从现在起，你我二人脱离了木叶，我就是你的上司、兄弟和父亲。”这一番话让兜死心塌地，而大蛇丸也确实没有辜负他，对他视如己出，给予了最大的信任。